YAŞLILIKTA KARACİĞER HASTALIKLARI*Sebati ÖZDEMİRBackground.- Although there is no liver disease being unique to advanced age, there are important differences in the clinical presentation, course and prognosis of liver diseases in older patients compared with younger patients. In this article, the alterations in the liver and the clinical features of liver diseases seen in the elderly were reviewed. Özdemir S. Liver diseases in the elderly. Cerrahpaşa J Med 2001; 32 (2): 120-127. Yaşlılığa spesifik herhangi bir karaciğer hastalığı bulunmamasına karşın, daha genç hastalara kıyasla yaşlılarda karaciğer hastalıklarının ortaya çıkışı, hastalığın seyri, kliniği ve prognozu açısından önemli farklılıklar ortaya çıkmaktadır. Bu yazıda yaşlılıkta ortaya çıkan karaciğerle ilgili değişikliklerin yanısıra karaciğer hastalıklarının klinik özellikleri incelenmiştir. KARACİĞERDE MORFOLOJİK ve FONKSİYONEL DEĞİŞİKLER Yaşlanmayla birlikte karaciğerin morfolojik yapısı ve fonksiyonları da etkilenmektedir. Postmortem yapılan incelemelerde 40 yaşından daha genç olanlara kıyasla 65 yaşın üstündekilerde karaciğerde %25-30 oranında bir azalma saptanmaktadır.1 Yaşlılıkta karaciğer hacmi ve ağırlığının azalmasının yanı sıra karaciğer kan akımı ve perfüzyonu da azalmaktadır.2,3 Farmakokinetik çalışmalar göstermektedir ki, karaciğerde başlıca oksidasyon/ redüksiyon sistemiyle metabolize edilen maddelerin klirensinin yaşla birlikte azalmasına karşın, sitokrom P-450, alkol dehidrogenaz, plazma esteraz aktivitelerinde azalma saptanmamıştır.2,4-6 Bunun yanı sıra yaşlılıkta kolesterolün hepatik sekresyonunun artışı ve safra asidi sentezinin azalması, safrada kolesterol doygunluğunda artışa neden olmakta, bu da yaşlılıkta kolesterol safra taşlarının artışına yol açmaktadır.7 Yaşlılıkta hepatosit boyutlarında artma ve sayısında azalma, çift çekirdekli hepatositlerin artışı, endoplazmik retikulum ve mitokondriyal değişiklikler gibi yapısal değişiklikler saptanmakta, hepatositlerde alkol alımına ya da vücut ağırlığına bakılmaksızın yağ vakuolleri gözlenmektedir.8 Ayrıca izole hidropik dejenerasyon, siderozis, nükleer vakualizasyon ve nukleolus sayısında artma görülebilmektedir.9 Karaciğerde lipofussin pigmenti ve portal alanda bağ dokusu yaşla birlikte daha da artmaktadır. Normotansif kişilerde bile arterioller daha kalın duvarlı olarak gözlenmektedir.10 BİYOKİMYASAL TESTLER Serum bilirübin ve aminotransferaz düzeyleri yaşlılıktan etkilenmemektedir. Ancak çoğu vakada kemik kaynaklı alkali fosfatazın hafif artışı saptanabilmektedir. Sağlıklı yaşlılarda serum albümin düzeylerinde hafif azalma görülebilmektedir. Bu, yaşlanmayla birlikte protein sentezindeki azalmaya bağlanmaktadır. Ancak yapılan bir araştırmada olguların ancak %1'inden azında düşük albümin düzeyleri saptanmıştır.11 Ayrıca ilerleyen yaşla birlikte karaciğerin dinamik fonksiyonlarını değerlendirmede kullanılan galaktoz eliminasyonu, aminopirin ve kafein klirensi de azalmaktadır.2,5,6 Sonuç olarak yaşlılarda görülen anormal biyokimyasal testler gençlerde olduğu gibi değerlendirilmelidir. Ancak serum alkali fosfataz düzeylerindeki artış, karaciğer hastalığının yanısıra dikkatleri karaciğer dışı hastalıklara da (kemik hastalıkları ya da malignite gibi) yönlendirmelidir.12 VİRAL HEPATİT Hepatit A Virüsü: Hepatit A virüsü (HAV) infeksiyonu 65 yaşın üstündeki yaşlılarda nadiren görülmektedir. Akut A hepatiti olgularında, ilerleyen yaşlarda çocuk ya da genç erişkinlere kıyasla daha sık sarılık gözlenmekte, hastalık daha uzun seyirli olmakta ve kolestatik form daha sık gözlenmektedir.13 Hastalığın seyri ileri yaşlarda daha da ağırlaşmakta, fulminan karaciğer yetersizliği ve buna bağlı ölüm riski artmaktadır. İleri yaş kötü prognostik bir gösterge olup, bir araştırmada HAV infeksiyonuna bağlı ölüm oranı 65 yaşın üstündekilerde % 4, 15-24 yaşları arasında ise % 0.07 olarak bulunmuştur.14 Bu nedenle immün olmayan yaşlı bireylerin aşılanması önerilmektedir. Hepatit B Virüsü: Akut hepatit B yaşlı nüfusta nadir olmasına karşın sporadik olgular ve nadir salgınlar bildirilmiştir.15,16 Hastalık genellikle hafif ve subklinik seyretmekte, infeksiyon yaşlılarda %60'a varan bir oranda kronikleşmektedir.17-19 Hepatit B virüsü (HBV) prevelansı ise 64 ila 74 yaş arasında tüm nüfusa kıyasla üç kat artmaktadır. HBV, fulminan viral hepatit olgularının en sık nedeni olup, ilerleyen yaşla birlikte mortalitesi artmaktadır.20,21 Kronik HBV infeksiyonlu yaşlı olguların çoğu ilerlemiş karaciğer hastalığına sahip olup, infeksiyon genellikle nonreplikatif dönemdedir. Bu nedenle çoğu olgular interferon tedavisine aday değildirler. Tedaviye aday olgularda ise interferona bağlı yan etkilerin genç nüfusa kıyasla daha fazla ortaya çıktığı bildirilmektedir.22 Ayrıca ileri yaşlarda HBV aşısına karşı -daha yetersiz bir antikor üretimi nedeniyle- düşük bir anti-HBs yanıtı gözlenmektedir.23 2-19 yaş arasındaki bireylerde aşıya yanıt yaklaşık % 99 iken, bu oran 50-59 yaş grubunda % 70'e ve 60 yaşın üzerindeki bireylerde ise % 50-70'e düşmektedir.24 Hepatit C Virüsü: Hepatit C virüsü (HCV), yaşlılarda görülen akut viral hepatitlerin en sık nedeni olup infeksiyon olguların yaklaşık %75-80'inde kronikleşmektedir.25,26 55 yaşından daha büyük olgularda genç kontrol hastalara kıyasla daha yüksek bir mortalite oranı gözlenmekte, yaşla birlikte karaciğer hasarı daha da ağırlaşmaktadır.27,28 60 yaşın üstündeki olgularda %43 oranında siroz saptanmasına karşın, bu oran 30-39 yaşlarındaki olgular için ancak %7'dir.29 HCV ile infekte olgularda tek başına yaş antiviral tedavi için kontrendikasyon teşkil etmemektedir. İleri yaşlarda interferon tedavisine yanıtın azaldığı iddia edilmiş;30 ancak 60 yaşın üstündeki ve altındaki hastaları karşılaştıran bir araştırmada yaşlı olgularda serum HCV-RNA titresi ve karaciğer biyopsisinde fibrozisin ağırlığı anlamlı olarak daha yüksek bulunmasına karşın, tedaviye tam yanıtda sırasıyla %26 ve %33 olmak üzere anlamı bir fark bulunmamıştır.31 Benzer oranlar başka araştırmaların sonuçlarında da elde edilmiştir.32,33 Hepatit E Virüsü: HAV'ne benzer şeklide feko-oral yolla bulaşan hepatit E virüsü (HEV), özellikle Asya ve Afrika'da epidemik olup, yaşla birlikte seroprevalansı artış göstermektedir. Endonezya'da anti-HEV, 5-9 yaşlarında %38 oranında saptanırken bu oran 60 yaşın üstündeki olgularda % 70 olarak bildirilmiştir.34 Hastalığın seyri ve semptomları açısından yaşla ilişkili bir farklılık gözlenmemektedir. İLAÇ TOKSİSİTESİ Yaşlanmayla birlikte kardiyovasküler hastalıkların artması nedeniyle ilaç kullanımı da artmaktadır. Bir antihipertansif ilaç olan alfa-metil dopa, olguların %2-3'ünde karaciğer testlerinde bozukluğa yol açmaktadır.35,36 Beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, hidralazin türevleri ve ACE-inhibitörleri nadiren hepatoselüler hasara neden olmaktadırlar.35,37,38 Antiaritmik bir ilaç olan amidaron ise hastaların %15-50'sine varan oranlarda aminotransferaz yükselmelerine neden olmaktadır.35,39 Yine yaşlılıkta osteoartoz gibi hastalıkların sıklığı arttığı için çoğu yaşlı birey nonsteroid anti-enflamatuar ilaç (NSAE) kullanmaktadır. Bu ilaçların kullanımına bağlı hepatotoksisite %1'den daha oranda ortaya çıkmakta, genellikle asemptomatik aminotransferaz yükselmeleri gözlenmektedir.1 Ancak ağır kolestatik sarılık ya da submassif hepatik nekroz gelişebilmektedir.35,40 Bu nedenle 60 yaşın üstündeki olgular NSAE toksisite riskine karşı daha yakından takip edilmelidir.41 Antitüberküloz ilaçlar yaşlılarde, gençlere kıyasla daha sık hepatotoksisiteye neden olmaktadır.42 Özellikle izoniyazid hepatotoksisitesinin yaşla daha ilişkili olduğu gözlenmektedir. Çocuklar ve 20 yaşın altındaki gençler yaşlılara göre daha az hassas olup, 20-35 yaş arasındaki erişkinlerde % 0.5 oranında ikterli hepatit tablosu görülürken, bu oran 35 yaşından sonra iki katına çıkmakta, 50 yaşın üzerinde ise % 3'e ulaşmaktadır. 153 olguyu kapsayan izoniyazide bağlı ölüm vakalarının yaş dağılımı incelendiğinde olguların % 9.2'si 20 yaşın altında, % 12.4'si 20-34, % 17.6'si 35-49, % 37.9'si 50-64 yaşları arasında ve % 23'ü ise 65 yaşın üzerinde bulunduğu görülmektedir.43 Bu nedenle antitüberküloz tedavi gören yaşlıların daha yakından izlenmesi gerekmektedir. ALKOLİK KARACİĞER HASTALIĞI Alkolizm yaşlılıkta nadir görülen bir durum olmayıp erkeklerin %5-12 ve kadınların %1-2'sinde alkol bağımlılığı söz konusudur.44-46 Alkol metabolizması İlerleyen yaştan etkilenmemektedir.47 Ancak yaşlılarda karaciğer hastalığının seyri gençlere kıyasla daha farklılık göstermektedir. 60 yaşın üzerindeki olgularda alkolik karaciğer hastalığının ilk prezentasyonu olguların %79'unda siroz iken, bu oran 40 yaşından daha genç olgularda ancak %25 olarak bulunmuştur.44,45 Bunun yanısıra ilerlemiş karaciğer hastalığının semptom ve işaretleri yaşlılarda daha sık görülmektedir.45 Yine yaşlılarda alkolik karaciğer sirozunun prognozu daha kötü olup mortalitesi 1 yıl için % 50, 3 yıl için ise % 68'dir.46 Tedavi, gençlerde olduğu gibi herhangi bir farklılık göstermeyip, sadece alkolün bırakılmasına dayanmaktadır. Seçilmiş olgularda karaciğer transplantasyonu endikedir. OTOİMMUN KARACİĞER HASTALIKLARI Otoimmun Hepatit: Otoimmun hepatit genellikle genç kadınlarda görülmesine karşın, olguların %22'sinin tanı esnasında 65 yaşın üzerinde olduğu bildirilmektedir.48 Yaşlı olgularda tanıya ulaşmak daha zor olabilmekteyse de tedavi ve tedaviye yanıt genç hastalarda olduğu gibidir. Ancak steroid dozunun yan etkileri nedeniyle daha düşük tutulması gerekebilmektedir. Ağır olgularda immunsupressif tedavinin etkili olmasına karşın, 3 yıllık sağ kalım oranının ancak %50 olduğu bildirilmiştir.48 Primer Bilyer Siroz: Primer bilyer siroz genellikle 50-55 yaşlarında görülmesine karşın, tanı anında %38 oranında 65 yaş ve %24 oranında 70 yaşın üstünde olgular bildirimiştir.49 Prognoz, asemptomatik olgularda gençlerde beklenildiği gibidir.50 Semptomlu olgularda ise ilerlemiş yaş, bağımsız bir faktör olarak kötü prognoz göstergesidir ve olguların %90'ından fazlası karaciğer hastalığına bağlı nedenlerle ölmektedirler.50-54 Ursodeoksikolik asit tedavide kullanılan tek etkili ajan olup, semptom ve laboratuar bulgularını düzeltmekte, sağ kalımı süresini uzatmakta ve transplantasyon ihtiyacını geciktirmektedir.55,56 GENETİK HEMOKROMATOZİS 1886 yılında bronz diabet olarak tanımlanan genetik hemokromatozis, artmış demir emilimi sonucu organlarda demir birikimi ile karakterize, demir metabolizması bozukluğuna bağlı otozomal resesif bir doğumsal hastalıktır. Beyaz ırkta en sık görülen genetik hastalık olup, altıncı kromozom üzerinde hastalıktan sorumlu iki mutasyon belirlenmiştir.57 Hastalığın klinik olarak ortaya çıkışı 40-60 yaşlarında olmakta ve erkeklerde kadınlara göre 5-10 kez daha sık görülmektedir. Başlangıç semptomları genellikle nonspesifik olduğundan, hastalık gözden kaçabilmektedir. Splenomegali ve asit gibi bulgular karaciğer hastalığının ilerlemiş olduğuna işaret eder. Erken tanının büyük bir prognostik önemi vardır. Libido kaybı, empotans veya eklem yakınmaları olan her hepatomegali olgusunda hemokromatozis göz önüne alınmaldır. Serum ferritin yüksekliği ve transferrin doygunluğunun %60'ın üzerinde oluşu hemen hemen tanıyı koydurmakta, karaciğer (kuru ağırlık) demir içeriğinin 2.5 mg/g'dan fazla olması ise tanıyı kesinleştirmektedir. Hastaların birinci derece akrabaları hastalık yönünden araştırılmalıdır. Bugün gen mutasyonlarını araştırmaya yönelik genetik testler mevcut olup, duyarlılığı % 82-100 oranlarında bildirilmektedir.1 Flebotomi sağ kalım süresini uzatmakta ve siroz gelişme riskini azaltmaktadır. Ancak hepatoselüler kanser gelişimi üzerine etkisizdir.58 Bunların yanısıra sirotik hastaların %15-30'unda karaciğer kanseri geliştiği bildirilmiştir.59,60 KARACİĞER İSKEMİSİ Akut ve kronik kalp yetersizliği olgularında klinik, biyokimyasal ve histolojik olarak karaciğer hasarı ortaya çıkabilmekte ve bu durum karaciğerde oluşan akut dolaşım yetersizliği nedeniyle ortaya çıkmaktadır.61 Karaciğerin akut dolaşım yetersizliği, kalp yetersizliğinin yansıra travma, dehidratasyon, kanama, sıcak çarpması, sepsis ya da yanık sonucu gelişen şok durumularında da oluşmaktadır.61 Yaşın ilerlemesiyle birlikte karaciğer kan akımı azalmakta; bu da kardiyovasküler hastalıklara sahip yaşlılarda hepatik iskemi riskini daha da artırmaktadır. Hepatik iskemi ayrıca aort anevrizması ameliyatlarından sonra, obstrüktif uyku apnesi gelişen bir Pickwick olgusunda ve kokain bağımlılarında da saptanmış olup, hastaların genellikle 60-70 yaşlarında olduğu bildirilmektedir.62-64 Laboratuar bulgusu olarak yüksek serum laktik dehidrogenaz (LDH) ve alanin AST düzeyleri, bilirübin ve alkali fosfataz düzeylerinde hafif yükselme, BUN ve kreatinin artışı ve geçici hiperglisemi, histolojik olarak ise sentrilobüler konjesyon ve nekroz saptanmaktadır.61,65 İskemik hepatitin tedavisi altta yatan hastalığın tedavisi ve hemodinamik yetersizliğin düzeltilmesine dayanmaktadır. KARACİĞERİN HABİS TÜMÖRLERİ Hepatoselüler kanser (HSK), primer karaciğer malignitelerinin % 90'ını teşkil etmekte, birçok epitelyal tümörde olduğu gibi yaşlılarda daha sık ortaya çıkmaktadır.1,12 60 yaşın üstündeki HSK olguları gençlere göre daha düşük bir sağ kalım oranına sahiptir. Ancak tümörün boyutları en önemli prognostik faktördür. Bu nedenle HSK gelişimi için büyük bir risk altında olan HBV ve HCV ile infekte bireyler ile genetik hemokromatozis hastalığına sahip olgular daha yakından takip edilmeleri gerekmektedir. Tedavi hastalığın durumuna göre cerrahi rezeksiyon ya da karaciğer nakli şeklinde olabilmektedir. Kronolojik yaş tek başına rezeksiyon için kontrendikasyon oluşturmamaktadır.66 Ancak tanı anında genellikle ilerlemiş sirozun varlığı ya da tümör çapı (>5cm) nedeniyle olguların sadece %10'undan azında rezeksiyon yapılabilmektedir. Safra yollarından kaynağını alan kanserler ileri yaş grubunda daha sık görülmektedir. Safra kesesi kanseri tanısı konulduğunda ortalama yaş 70'dir.67 Yaşlılarda görülen sarılıkların en sık nedeni safra yollarının habis obstrüksiyonudur.68 Bu nedenle yaşlılarda ortaya çıkan sarılık durumunda öncelikle bu olasılık elimine edilmelidir. Tümörün tedavisinde cerrahi girişim ilk seçenek olup, ileri yaş kontrendikasyon teşkil etmemektedir.67,69 En sık görülen karaciğer malignitesi metastatik tümörler olup, ilk sırada kolon kanseri yer almakta; olguların yaklaşık % 25'inde tanı anında karaciğer metastazı da bulunmaktadır.1 Tedavi edilmeyen karaciğer olgularında 5 yıllık sağ kalım nadiren gözlenmektedir. Diğer sık metastaz yapan tümörler ise meme ve akciğer kanseri ile jinekolojik ve nöroendokrin tümörlerdir. KARACİĞER TRANSPLANTASYONU 1983 yılından önce, 50 yaşın üstünde ancak birkaç hastada karaciğer transplantasyonu (KT) yapılırken,70 bu konudaki gelişmelere paralel olarak daha ileri yaş gruplarında da KT uygulanmaya başlanmıştır.71-74 KT için 1984 yılında 50 ve 55 yaşın üstünde olmak sırasıyla mutlak ve relatif kontrendikasyon nedeni olarak kabul edilirken, 1988 yılına gelindiğinde yaş mutlak kontrendikasyon listesinden çıkmış; ancak 60 yaşın üstünde olmak relatif kontrendikasyon nedeni sayılmıştır.75 Bu tarihde ABD'de KT yapılan olguların yaş ortalaması 43.1 iken, bu rakam 1996'da 49'a yükselmiştir.76 Bugün KT uygulanan hastaların % 18.7'si 60 yaşın üstünde olup en yaşlı hastanın 78 yaşında olduğu bildirilmektedir.77 Günümüzde KT için hastanın kronolojik yaşı bir engel teşkil etmemektedir. KT uygulanan 60 yaşın üstündeki olgular daha genç olanlarla karşılaştırıldığında 1 yıllık sağ kalım oranı sırasıyla % 81 ve % 90 olarak bulunmuştur.78 Diğer bir araştırmada ise 2 yıllık sağ kalım oranı 60 yaş ve üstündekilerde %83, 60 yaşın altındakilerde ise %76 bulunmuştur.73 Ancak yaşlı hastaların koroner ve serebrovasküler hastalıklar gibi medikal kontrendikasyon oluşturacak hastalıklar açısından daha dikkatlice araştırılması gerekmektedir.78 Çünkü yaşlılarda transplantasyon sonrası ölümler daha ziyade nonhepatik komplikasyonlar nedeniyle olmaktadır. Tüm bunların yanı sıra yaşın KT için tek başına bir kontrendikasyon olmaktan çıkması, bir yandan transplantasyon için gereksinime yanıt verecek sayıda organ bulunamayışı, diğer yandan gençlerin potansiyel olarak daha fazla yaşama ve dolayısıyla topluma daha fazla hizmet etme şanslarına sahip olmaları nedeniyle transplantasyon önceliğinin daha genç hastalara verilmesi şeklindeki tartışmaları da beraberinde getirmektedir. ÖZET
|
|
